林 鸣
华中科技大学附属协和医院 儿童内分泌科 主治医师
医学博士
华中科技大学附属协和医院儿童内分泌科主治医师
美国密歇根大学医学中心访问学者
新冠疫情一线抗疫医生
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会秘书
从事儿科工作多年，于2017年4月开办个人微信公众号及微博“小儿内分泌林医生”，今日头条号“武汉协和儿科林鸣博士”，受到患者家属的一致好评。
主要擅长:儿童生长发育、身材矮小、性早熟、儿童肥胖、甲状腺功能异常、糖尿病等儿童内分泌疾病。
使用生长激素会不会影响孩子自身的智力和性发育？
孩子身高不理想，接受治疗，不可避免的一个药物就是生长激素。我上篇文章“生长激素，我不是你们想象中的那种激素”推出后，很多家长还是疑问重重：比如“使用生长激素会不会加快骨龄和骨骺闭合？”“ 使用生长激素会不会影响孩子自身的智力和性发育？”“ 使用生长激素会不会增加肿瘤发生率？”
那么今天就正儿八经的谈谈生长激素的副作用问题。
通过多个大规模数据统计证实，重组人生长激素目前还是非常安全的，潜在的副作用包括头痛、轻微血糖异常、轻微甲状腺功能减退以及颅内压升高等罕见副作用。并不会引起肿瘤发病、成人出血性脑卒中发病率升高，也不会导致肥胖、骨骺提前闭合。
首先要肯定的是，在排除了使用生长激素的禁忌症后（比如垂体肿瘤，乙肝等疾病），生长激素的使用还是很安全的[1-3]。作为一种药物，或多或少都会存在副作用，而生长激素的副作用主要表现在以下几点:
1. 头痛：这种头痛通常是良性的，在停药后可明显缓解，而头痛缓解后可继续用药。
2. 血糖异常：接受生长激素治疗的患儿可能发生血糖异常或者空腹胰岛素升高（包括胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良疾病），但临床意义似乎很小。在一项针对2万多例接受生长激素治疗的儿童和青少年的调查研究发现了18例新发2型糖尿病病例和14例新发糖耐量受损病例[4]。虽然这些数据偏高一些，但因为生长激素导致血糖异常的患者的数量非常少。
3. 甲状腺功能减退：生长激素有可能引起T4向T3转化，所以早期有可能出现血液中T4轻度下降，因此在使用生长激素治疗的过程中会定期监测甲状腺功能[5]。
4. 关节水肿、疼痛：水肿及关节痛在接受生长激素治疗的成人中更常见，但在儿童不常见。大多数不良反应通常在治疗开始后不久即出现，其中一些可能是由水钠潴留引起的[6]。
5. 还有一些罕见的如特发性颅内压增高、眼内压升高[7]、股骨头骨骺滑脱[8]和已存在的脊柱侧凸恶化的风险似乎略微增加[9]。这些是否是生长激素本身的真正副作用或其中一些是否与生长激素诱导的快速生长有关，目前仍不清楚。
因此大家可以看到，这里的副作用里面并没有包括大家担心的“肿瘤”“肥胖”“骨骺提前闭合”等问题。接下来，我对这些问题作出解释。
没有肿瘤迹象的患者使用生长激素是安全的
肿瘤：这个担心倒也不是凭空想象出来的，有一项对在1959年-1985年期间使用了生长激素的患者进行了随访，发现过高的IGF-1水平与结直肠癌或霍奇金病的长期风险有关[10]，但这些都是发病率很低的罕见疾病，并且在1985年之前，生长激素来源于死亡人类的垂体，这种尸源性的制剂对肿瘤发病率的影响尚不明确，而1985年以后，则采用的是重组人生长激素，属于生物制剂。因此要真实判断生长激素是否与肿瘤的发病率有关，需要一个更大型的队列以得出确定性结论，特别是持续时间和随访的完整性。迄今为止的研究设计以及报告的风险指标使我们很难就生长激素治疗与肿瘤发生率之间的因果关系得出明确的结论[5]。因此，对于没有肿瘤迹象的患者使用生长激素是安全的，但对于曾经患有恶性肿瘤目前处于缓解阶段的患儿使用生长激素仍需谨慎[11]。
长大后出血性脑卒中？持怀疑态度
成人出血性脑卒中：法国的一个研究组指出对儿童期接受生长激素治疗的成人出血性脑卒中风险增加[12]。但随后欧洲内分泌学会、儿科内分泌学会和生长激素研究学会对该研究的专家评议提示，该研究存在重要的方法缺陷，需要对其研究结论持怀疑态度。
孩子使用生长激素体重增加是结实了，而不是发胖
肥胖：就如我上篇文章所介绍，引起肥胖的激素是糖皮质激素，而生长激素会影响体细胞进行的多个代谢过程，具有增加体重的作用（并不是肥胖）。虽然生长激素刺激全身性生长，但主要是增加机体蛋白质含量和骨量，减少全身脂肪含量，因此孩子使用生长激素体重增加是长结实了，而不是发胖。
孩子使用生长激素使骨骺提前闭合不存在的
骨骺提前闭合：生长激素刺激软骨生长，这一作用的最明显表现是骨骺板变宽，且使得氨基酸整合入骨骼和软骨增加，并不存在导致骨骺提前闭合的情况[13]。
参考文献：
1. Blethen, Sandra L., et al. "Safety of recombinant deoxyribonucleic acid-derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81.5 (1996): 1704-1710.
2. Saenger, Paul, et al. "Metabolic consequences of 5-year growth hormone (GH) therapy in children treated with GH for idiopathic short stature." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 83.9 (1998): 3115-3120.
3. Christiansen, J. S., et al. "Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration: statement from the Growth Hormone Research Society." Journal of clinical endocrinology & metabolism 86.5 (2001): 1868-1870.
4. Cutfield, Wayne S., et al. "Incidence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in children and adolescents receiving growth-hormone treatment." The Lancet 355.9204 (2000): 610-613.
5. Allen, David B., et al. "GH safety workshop position paper: a critical appraisal of recombinant human GH therapy in children and adults." European Journal of Endocrinology 174.2 (2016): P1-P9.
6. Hansen, Troels Krarup, et al. "Effects of growth hormone on renal tubular handling of sodium in healthy humans." American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism 281.6 (2001): E1326-E1332.
7. Youngster, Ilan, et al. "Treatment with recombinant human growth hormone during childhood is associated with increased intraocular pressure." The Journal of pediatrics 161.6 (2012): 1116-1119.
8. Darendeliler, Feyza, Georgios Karagiannis, and Patrick Wilton. "Headache, idiopathic intracranial hypertension and slipped capital femoral epiphysis during growth hormone treatment: a safety update from the KIGS database." Hormone Research in Paediatrics 68.Suppl. 5 (2007): 41-47.
9. Blethen, Sandra L., et al. "Safety of recombinant deoxyribonucleic acid-derived growth hormone: The National Cooperative Growth Study experience." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 81.5 (1996): 1704-1710.
10. Giovannucci, Edward, and Michael Pollak. "Risk of cancer after growth-hormone treatment." The Lancet 360.9329 (2002): 268-269.
11. Raman, Sripriya, et al. "Risk of neoplasia in pediatric patients receiving growth hormone therapy—a report from the Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 100.6 (2015): 2192-2203.
12. Endocrine Society statement on possible association between GH therapy in childhood and later stroke. Available at: https://www.endocrine.org/~/media/endosociety/Files/Advocacy%20and%20Outreach/Position%20Statements/Other%20Statements/GH%20Stroke%20Statement%20Final%20on%20letterhead.pdf (Accessed on September 08, 2014).
13. Murphy, W. R., W. H. Daughaday, and C. Hartnett. "The effect of hypophysectomy and growth hormone on the incorporation of labeled sulfate into tibial epiphyseal and nasal cartilage of the rat." The Journal of laboratory and clinical medicine 47.5 (1956): 715.
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