影响儿童能量摄入的基因（下）

肥胖症是由于能量代谢平衡失调，摄入过多和(或)耗能不足致使脂肪容量增多的一种慢性代谢异常性疾病，其发病机制尚不十分清楚，对肥胖病因的研究近年成为热点。目前认为人类大多数肥胖属多基因性肥胖，其易感性决定于遗传因素，不良的环境因素作用于特定的遗传背景而致肥胖。儿童时期的肥胖，会导致其未来面临更高的肥胖风险，若不进行干预，成年后可能将继续肥胖。近年分子生物学发展迅速，对肥胖相关基因的研究亦不断深入，至2002年底，文献报道与人类肥胖有关的基因已达300余种，分布于除Y染色体外的所有染色体上【1】。了解影响儿童肥胖的各种类型基因，将有助于临床工作者更好的为孩子的健康保驾护航。本节内容将影响能量摄入的基因做部分介绍。

下丘脑是重要的能量平衡及代谢平衡调节中枢，现将MC4R基因、神经肽Y（NPY）基因、增食欲素（orexin）基因、GAD2基因介绍如下。

1、MC4R基因。MC4R是一种G蛋白偶联受体，具有7个跨膜区，主要位于下丘脑，在室旁核和下丘脑侧区高度表达，在人的能量平衡调节中起重要作用。人MC4R基因定位于18q22上,仅一个外显子，编码332个氨基酸的蛋白质。已发现在MC4R位点有2类神经纤维：前阿片肽原神经纤维，释放MC4R激动剂一a-MSH；NPY神经纤维，释放MC4R拮抗剂一AGRP（agouti相关蛋白）。a-MSH起源于P0MC,是MC4R的内源性配体，介导生理性饱足信号，而AGRP是含132个氨基酸的多肽，结构上与agouti蛋白同源，主要在下丘脑表达，在转基因小鼠中过度表达可导致多食、肥胖。a-MSH和AGRP的比例决定了MC4R处于何种状态，引起不同生物学效应。1998年Vaisse等【2】首次在极度肥胖患者中发现MC4R基因移码突变，至今已发现MC4R突变率达到3%-4%,呈显性或隐性遗传，这些患者除了多食、肥胖外，并不伴有其他内分泌代谢异常，甲状腺、肾上腺和性腺功能轴均正常，在单基因突变所致肥胖患者中，MC4R基因突变是最常见的原因。

2、神经肽Y（NPY）基因。NPY属多肽相关肽，其基因定位于第7号染色体上,NPY前体含97个氨基酸残基，包括29个氨基酸组成的信号肽，36个氨基酸组成的成熟肽。NPY在中枢神经系统高度表达，是最强有力的摄食刺激因子,大部分NPY神经在弓状核释放AGRP、MC4R,增强食欲。饥饿、糖皮质激素可促进NPY合成分泌；高脂饮食和胰岛素可抑制NPY释放。NPY的受体分为Y1-Y6，其中与进食密切相关的是Y1,Y5。对以上两种受体拮抗剂的研究将有助于肥胖的治疗【3】。

3、增食欲素（orexin）基因。1998年,Yanagisawa领导的研究小组在探索能控制进食新药的实验中，在大鼠的下丘脑腹侧外无意发现了两种与食欲有关，与瘦素作用相反的神经肽orexinA和orexinB。这是继1994年发现瘦素以后的又一次重大突破。0rexinA是具有33个氨基酸的多肽,orexinB为28个氨基酸的多肽，其中13个氨基酸与orexinA一致。0rexinA和orexinB的氨基酸顺序与已知的多肽无相似之处。已知人前orexin原的顺序与大鼠有83%的一致性,而人的orexinB序列中有2个氨基酸不同于大小鼠。用辐射杂种细胞板作图法得知前orexin原基因位于17q21。用原位杂交及免疫组化的方法研究大鼠脑，发现含orexin的神经元呈对称的不连贯分布。0rexin可增强食欲，作用低于NPY,饥饿状态可上调前orexin原mRNA【4】。

4、GAD2基因。GAD2基因是由法国和英国的科研小组通过对575例法国肥胖者和646名正常人对比研究发现的最新的肥胖候选基因【5】。它编码谷氨酸脱羧酶（GAD65）,定位于染色体10p11-12的D10S197,有7个内含子。GAD65可催化γ-氨基丁酸（GABA）的合成，GABA可同时作用于NPY和P0MC神经元而刺激食物摄入，同时GAD2高度表达于胰腺细胞内，可干扰胰岛素的分泌，产生GAD65抗体，与高胰岛素血症有关。GAD2的发现有助于预防和治疗肥胖症。